在2025年于加州圣地亚哥举行的精神病学大会上点点金，研究人员公布了新型药物塞托雷生（Seltorexant）与喹硫平缓释片作为伴有失眠症状的重度抑郁症辅助治疗的3期数据。
尽管Seltorexant在最近的一项3期研究中未达到主要终点，但它仍可能有效解决MDD治疗中一个重要且尚未满足的医疗需求。Andrew J. Cutler医生分享了他的观点。
问：Seltorexant在最近的3期试验中未达到主要终点，但显示出与喹硫平缓释片相当的疗效。您能否分享一下，为什么Seltorexant仍然可能是MDD中一个重要的潜在辅助治疗选择？它如何帮助解决该疾病领域未满足的需求？
答：这项研究显示，对于伴有失眠症状的MDD患者，Seltorexant联合口服抗抑郁药治疗26周时，在数值上表现出比辅助使用喹硫平缓释片更高的应答率，并且具有更优的安全性和耐受性。
尽管未达到主要终点，但这项研究的结果仍然重要，因为Seltorexant证明了其疗效与一种成熟疗法（喹硫平缓释片）相似，而后者伴随着众所周知的、令患者困扰的副作用，例如体重增加。
此前一项采用更传统主要终点的安慰剂对照研究已经证实Seltorexant有效——并且该药物扎实的临床研发项目极大地增进了我们对其作用机制和生物学效应的理解。在精神科领域，即使对于已获FDA批准的药物，研究未达到主要终点的情况也并不罕见。
我相信，Seltorexant通过为患者提供一种有效且无需在耐受性上做出重大妥协的治疗选择，代表了MDD治疗领域一个有前景的进展。
这些以及先前的发现，连同其新颖的靶向作用机制，表明如果Seltorexant获得美国FDA批准，它可能有效解决MDD中一个重要且尚未满足的医疗需求。
问：Seltorexant与正在研发的其他潜在疗法相比，有什么突出之处？
答：MDD是一种复杂的精神疾病，涉及大脑多个区域，并且可以表现为超过250种不同的症状组合。然而，大多数传统的抑郁症疗法遵循“一刀切”的模式，具有相似的作用机制，即作用于5-羟色胺等单胺类神经递质，这可能导致患者的治疗效果不理想。
Seltorexant是一种新型、选择性、首创的人食欲素-2受体拮抗剂。它是目前唯一一个为治疗MDD而研发的选择性食欲素-2受体拮抗剂，目前正被研究作为伴有失眠症状的MDD的辅助治疗。
食欲素是一种直到1998年才被发现的神经递质，它作为觉醒、睡眠、情绪、动机和奖赏，以及认知某些方面的主调节器。存在两种食欲素受体，分别称为食欲素-1和食欲素-2。当食欲素-2受体被刺激时间过长或在不适当时机被刺激时，它们的过度激活会导致过度觉醒的表现，包括睡眠障碍和过度的皮质醇释放，这可能促成抑郁症和失眠症状之间的双向关系。
Seltorexant通过选择性拮抗这些食欲素-2受体而起作用，这可能比非选择性地同时拮抗食欲素-1和-2受体的双重拮抗剂（仅对失眠有效）更能改善与MDD相关的情绪和失眠症状。
此外点点金，研究已证明，即使在控制了失眠症状和睡眠障碍减轻的影响后，Seltorexant的抗抑郁作用仍能减轻抑郁症的核心症状。因此，它可以被视为一种同时有助于改善失眠的抗抑郁药，而失眠是MDD患者的常见症状。
问：失眠症状对MDD患者有何影响？为什么针对这组症状对于改善患者预后很重要？
答：抑郁症和失眠症状紧密相连，患者常常经历失眠或嗜睡等睡眠障碍。失眠症状——包括入睡困难、睡眠维持困难或睡眠质量差——会加重抑郁。这对许多患者来说可能导致一个令人沮丧的循环，即他们的抑郁导致睡眠障碍，而睡眠障碍又反过来加重他们的抑郁。这些令人困扰的失眠症状还会对患者的生活质量、整体健康和日常功能产生负面影响，甚至可能增加抑郁复发和自杀的风险。
大约60%的MDD患者在服用标准的SSRI/SNRI类抗抑郁药（这类药物实际上可能干扰睡眠结构）的同时，仍经历具有临床意义的失眠症状。失眠是抑郁症最常见的残留症状之一，即使是对抗抑郁药有反应的患者也是如此，而目前尚无获批专门治疗伴有失眠症状的MDD的疗法。
目前确实迫切需要新颖的、差异化的治疗方案，以针对每位患者独特的疾病生物学特征，帮助缓解他们的症状。靶向食欲素系统就是这样一种方法。
问：您能否分享一些关于Seltorexant与喹硫平缓释片在其他疗效终点上的比较信息，例如总体重、PHQ-9总分和PROMIS-SD T评分？
答：与辅助使用喹硫平缓释片治疗相比，辅助使用Seltorexant在MADRS应答率上观察到了数值上更高（尽管统计学上不显著）的结果（57.4% vs 53.4%），同时总体重增加更少（Seltorexant为0.5公斤，喹硫平缓释片为2.1公斤），这是一个关键的次要终点。
根据蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表总分相对于基线的变化衡量，Seltorexant和喹硫平缓释片在抑郁症状上也均显示出巨大且具有临床意义的改善（分别为-23.0分和-22.7分）。
这些结果表明，与喹硫平缓释片相比，Seltorexant展现出更优的安全性和耐受性，完成26周治疗期的参与者更多，且总体重增加更少。
在另一个次要终点——患者健康问卷-9（一种评估抑郁症状的自评量表）上，Seltorexant和喹硫平缓释片也显示出抑郁症状大幅且具有临床意义的降低（分别为-12.1分和-12.5分）。
根据患者报告结局测量信息系统-睡眠障碍T评分（一个探索性终点）的变化衡量，使用Seltorexant和喹硫平缓释片的患者均报告睡眠状况改善很多（分别为-20.18分和-21.07分）。
问：数据显示，与以体重增加和镇静等棘手副作用著称的喹硫平缓释片相比，Seltorexant具有更好的安全性和耐受性。您能否分享一下为什么这一点尤其重要？
答：作为一名执业医生，我非常关注任何治疗方案可能带来的代谢方面副作用。这些副作用，包括体重增加，是MDD辅助治疗中常见的担忧，常常导致患者停止治疗。这些副作用还会显著影响患者的身体健康和自尊心，进一步导致潜在的治疗中止。因此，这既被视为耐受性问题（令患者困扰），也被视为安全问题（对健康产生不利影响）。
在这项研究中，体重被用作一个关键的次要终点，以评估治疗的整体获益-风险状况。Seltorexant表现出比喹硫平缓释片更少的体重增加，这一点具有临床意义，因为它表明其可能具有更优的安全性和耐受性，如果获批，这可能会提高患者的治疗依从性和预后。
总结要点：
潜力与定位：Seltorexant是一种新型、选择性食欲素-2受体拮抗剂，作为伴有失眠症状的MDD的辅助治疗，其研发旨在解决现有疗法在耐受性和靶向症状上的不足。
疗效与安全性：尽管一项3期研究未达主要终点，但其疗效与成熟药物喹硫平缓释片相当，且在体重增加等代谢副作用方面表现出显著更优的安全性和耐受性，可能提高患者长期用药的依从性。
作用机制：通过靶向调节与觉醒、睡眠和情绪密切相关的食欲素系统，它不仅能改善失眠，还能直接缓解抑郁核心症状，打破了抑郁与失眠的恶性循环。
临床需求：当前大量MDD患者在接受抗抑郁治疗后仍受失眠困扰，而缺乏获批的针对性疗法，Seltorexant有望填补这一空白。
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